Nature:脂质过氧化物酶活力与治疗肿瘤的高间充质状态之间的联系

发布时间:2017-11-24

具有间充质性的癌细胞更容易对广谱的治疗产生抗药性。一项新的研究表明,这种间充质的癌细胞状态很容易受到脂质过氧化物酶途径的抑制,从而导致了一种铁依赖性的细胞死亡,即铁死亡。 Viswanathan等人分析了一组516上皮癌细胞株,其基因表达数据集以及一个广泛的面板小分子化合物的灵敏度的测量是公开可用的。通过使用先前发表的上皮-间充质转换(EMT)基因信号,他们首先计算每个细胞系的间充质谱。然后将这些与小分子敏感性测量相关联,以识别潜在的脆弱性。两组化合物有选择性地诱导具有高间充质分数的细胞死亡:一组诱导铁死亡的药物,这是对脂质过氧化物的积累反应得一种非凋亡形式的细胞死亡,以及抑制胆固醇合成的他汀类药物。通过进一步的相关性分析,抑制酶谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)成为这些化合物作用机制的关键候选。GPX4的功能是中和在细胞中积累的脂质过氧化物,否则会引起铁死亡。 实际上,诱导因子抑制了GPX4的活性,他汀类药物降低了它的表达,因此研究人员进一步研究了GPX4。在610个高间充质状态的癌细胞系中,对GPX4抑制的敏感性与EMT调节器和lipo基因因子锌指e -盒结合homeobox 1(ZEB1)的存在密切相关。在KP4高间充质状态胰腺细胞中,ZEB1缺失降低了对GPX4的敏感性,表明了一个功能链。此外,高质状态治疗耐药的细胞系,如吉非替尼耐药,如非小细胞肺癌细胞间质或细胞从患者BRAF突变的黑色素瘤,其中BRAF抑制剂耐药可以通过转化生长因子(TGFβ)治疗,也表现出GPX4依赖。 这被证实在体内,在治疗耐药移植瘤模型高质态把GPx4基因敲除,黑色素瘤loximvi细胞系导致肿瘤消退。最后,当GPX4上游的脂质过氧化氢酶被抑制或减少时,GPX4抑制不再诱导细胞死亡。因此,这些结果提供了脂质过氧化物酶通路的活性与抗肿瘤的高间充质状态之间的联系,后者是由ZEB1弥合的,可以用来治疗这些肿瘤。(来源:生物探索)