癌症能在免疫系统众多细胞众目睽睽之下逃脱，这确实令人费解。我们身体天然的肿瘤监测程序本应在癌细胞疯狂肆掠的时候就发现它们并进行攻击，但是癌细胞之所以还能这么猖獗，就是因为这些防御系统出错了，那么是什么原因令癌细胞逃脱了免疫系统的“法眼”呢？

来自布莱根妇女医院（ Brigham and Women's Hospital  ）的研究人员近期找到了一个关键的线索，帮助一些癌症隐藏自身。他们在30多个人体外周组织癌症（包括黑色素瘤）中找到了这个遗传程序。文章的作者，Anandasabapathy说，“我们的研究揭示了一种新的免疫治疗靶点，为解释免疫系统为何无法检测到组织中出现癌症提供了新的见解。这项研究发现的遗传程序能帮助免疫系统的自身平衡，其中一部分能防止免疫系统破坏健康的器官或组织，但也可能检测和战胜癌症留下了一个盲点。”

这一研究成果公布在6月29日的Cell杂志上，文章的通讯作者是布莱根妇女医院的Niroshana  Anandasabapathy博士。

免疫反应的激活和抑制处于一个非常精妙的平衡。在人体的正常细胞中，这个平衡既能保证消灭感染的外来生物又不伤及自身。科学家们认为肿瘤细胞恰恰利用了这些免疫抑制机制，从而使抗肿瘤的免疫反应无法被激活，但其中具体的机制是什么，迄今为止并不清楚。

在这篇文章中，研究人员分析了一种免疫单核吞噬细胞（mononuclear  phagocytes），单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞（monocytes）和组织器官中的巨噬细胞（macrophages），被认为是免疫系统中的“Pac  man”（吃豆游戏中的吃豆小精灵）。当这些细胞检测到外来入侵者，或者死亡的正常组织时，它们就会吞噬这些细胞，然后利用原细胞表面组分帮助T细胞记住它们，维持健康组织耐受性，或者对抗抵抗感染和病原体。尽管这些吞噬细胞的功能各自存在差异，但它们都有相同的一套遗传程序，在进入组织后再加强。这一程序在胎儿和成人发育过程中都是相同的，而且在物种之间也是保守的。研究人员发现在多种人体癌症组织中也是一致的。

在机制方面，研究人员还发现这个程序能受到γ干扰素的指引，后者是一种在调节免疫中起关键作用的因子。研究人员在单核吞噬细胞中发现了IFN-γ，但相比于健康皮肤，皮肤癌中的IFN-γ和组织免疫特征高得多。而且通过IFN-γ和组织特征检测到的免疫应答也与转移性黑素瘤存活结果增加有关，因此他们认为这些特征可以作为癌症存活的潜在生物标志物。

由此研究人员指出，这种程序可能包含有帮助免疫系统降低炎症反应的关键分子，但也由此为癌症检测留下盲点。

研究组发现了一个关键基因：细胞因子信号转导抑制因子2（SOCS2），当小鼠模型中关闭这一基因，免疫系统就能灵敏的检测到并抑制黑色素瘤和胸腺癌的癌症发生，同时还有疫苗反应增强，自身炎症也增强，这些都说明了这一基因通常的作用是抑制自身炎症反应并减少保护性免疫力。

Anandasabapathy表示：“我们的研究表明，这些癌症是通过组织特异性免疫发育来逃避检测的，不过关闭SOCS2，就可以启动它们。这为我们理解免疫系统如何检测癌症，以及研发具有这些特征的癌症的治疗方法，提供了新的见解。”

Cell. 2017 Jun 29;170(1):127-141.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.016.

IFNγ-Dependent Tissue-Immune Homeostasis Is Co-opted in the Tumor Microenvironment.

Nirschl CJ1, Suárez-Fariñas M2, Izar B3, Prakadan S4, Dannenfelser R5, Tirosh I6, Liu Y1, Zhu Q5, Devi KSP1, Carroll SL4, Chau D1, Rezaee M7, Kim TG1,Huang R8, Fuentes-Duculan J9, Song-Zhao GX1, Gulati N9, Lowes MA9, King SL1, Quintana FJ10, Lee YS5, Krueger JG9, Sarin KY7, Yoon CH11,Garraway L12, Regev A13, Shalek AK14, Troyanskaya O15, Anandasabapathy N16.

Abstract

Homeostatic programs balance immune protection and self-tolerance. Such mechanisms likely impact autoimmunity and tumor formation, respectively. How homeostasis is maintained and impacts tumor surveillance is unknown. Here, we find that different immune mononuclear phagocytes share a conserved steady-state program during differentiation and entry into healthy tissue. IFNγ is necessary and sufficient to induce this program, revealing a key instructive role. Remarkably, homeostatic and IFNγ-dependent programs enrich across primary human tumors, including melanoma, and stratify survival. Single-cell RNA sequencing (RNA-seq) reveals enrichment of homeostatic modules in monocytes and DCs from human metastatic melanoma. Suppressor-of-cytokine-2 (SOCS2) protein, a conserved program transcript, is expressed by mononuclear phagocytes infiltrating primary melanoma and is induced by IFNγ. SOCS2 limits adaptive anti-tumoral immunity and DC-based priming of T cells in vivo, indicating a critical regulatory role. These findings link immune homeostasis to key determinants of anti-tumoral immunity and escape, revealing co-opting of tissue-specific immune development in the tumor microenvironment.

Copyright © 2017 Elsevier Inc. All rights reserved.

KEYWORDS:

IFNγ; dendritic cells; differentiation; homeostasis; immunotherapy; melanoma; suppressor-of-cytokine-signaling 2 (SOCS2); tissue mononuclear phagocytes; tolerance; tumor microenvironment

来源链接：http://www.biodiscover.com/news/research/724306.html